《惡靈古堡 6》的故事背景發生於拉昆市事件的 10 年後，當時美國總統原本打算揭開潛藏於該事件背後的真相，身為拉昆市事件倖存者以及美國總統友人的里昂•甘迺迪（Leon Kennedy），卻發現總統已成為另一波生化攻擊下的犧牲者，里昂將面對總統的轉變，並迫使著他做出生平最困難的抉擇。另一方面，反生化恐怖組織「BSAA（Bioterrorism Security Assessment Alliance）」的精銳幹員克里斯•瑞德菲爾（Chris Redfield）抵達了中國大陸，前往處理即將發生的危機。

　　在系統方面，《惡靈古堡 6》將採用類似前作《惡靈古堡 5》的掩護系統。玩家將在不同的事件中分別操控里昂與克里斯進行遊戲。